O gameplay de Leon se passa na cidade de Tall Okas com a ajuda de Hunnigan como em Resident Evil 4. Hunnigan diz que 90% da cidade de Tall Okas está infectada, tendo assim 70 mil inimigos. A possibilidade de se mover e atirar, está presente em Resident Evil 6. O combate corpo-a-corpo de Leon, como em Resident Evil 4, também está presente. No decorrer do game, Leon e Chris se encontram em uma batalha, onde Leon tenta salvar Carla Radames (clone da Ada).
Leon Scott Kennedy
Helena Harper

Carla Radames

Carla Radames
No trailer aparece também Chris Redfield de Resident Evil 1, Resident Evil 5, Resident Evil: Remake, Resident Evil: Code Veronica, Resident Evil: Umbrella Chronicles, Resident Evil: The Darkside Chronicles, Resident Evil: Revelations e Resident Evil: The Mercenaries 3D. Chris está em uma missão com o time Alpha na China, e em 01:56 do trailer, ele encontra o inimigo que dá mais medo em Resident Evil 4, o Regenerator (agora chamado de Juavo). E na parte do Chris, talvez apareça o G-vírus, que infectou William Birkin em Resident Evil 2.
Chris Redfield
Juavo (Regenerator)
No game também aparece um misterioso homem careca que dizem ser Jake Muller, um dos sobreviventes do projeto "The Wesker Children", e o personagem é inédito no game, disse a Capcom. Ele está acompanhado de uma garota loira, Sherry Birkin (filha de William Birkin).
Jake Muller e Sherry Birkin




